Inno-ADMET
1. Inno-ADMET 概述
ADMET 模块主要用于系统的评价药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性性质，也包括一些理化性质和药物化学性质。众多研究表明早期的 ADMET 性质评价可显著地提高药物研发的成功率。针对不同的需求，系统提供了两个不同的模型来计算成药性性质，分别为基于预训练的 MERT 模型和基于 GNN 子结构可解释性的 MGA 模型。基于自主收集的高质量数据，这两个模型均可实现 17 种物化性质、5 种药物化学性质、6 种类药性规则、21 种 ADME 性质、27 种毒性性质的系统性评价。从模型评估指标的角度来说，MERT 模型更为优秀，根据模型能否提供子结构对预测结果的影响上判断，MGA 模型更具优势，用户可根据自己的需要去选择相应的计算模型。
2. 使用说明
用户只需要四个步骤就可以完成计算：选择方法(默认选择 MERT)-确定输入方式(输入 smiles)-任务命名(可忽略)-提交任务(必点)。
(1) 选择方法
- MERT(Pre-train)：为基于预训练的模型，模型的精度更高，预测能力更好，且速度快，计算一个分子只需 2.35ms；
图 1. 创建 Inno-ADMET 任务页面——MERT 模型
- MGA (Interpretability)：基于 GNN 子结构可解释性的 MGA 模型，模型预测效果不如 MERT(Pre-train)，但该方法能够有效的计算子结构对预测结果的贡献度，有助于挖掘构效关系，在一定程度上可以指导结构优化。选择 MGA 进行计算时，有一个子结构可解释性的开关，由用户决定是否计算子结构可解释性。如打开该开关，系统将会计算子结构对属性的影响，但同时也会增加计算时间，不如 MERT 方法。
图 2. 创建 Inno-ADMET 任务页面——MGA 模型
(2) 输入方式
平台提供了四种数据输入方式：输入 SMILES、绘制分子、上传文件和数据中心。
- 输入 SMILES
复选框选中“输入 SMILES”，在文本框中输入一个或多个 SMILES 表达式(用换行的方式输入多个 SMILES)，该文本框中最多可输入 500 个 SMILES(超出上限可通过上传文件的形式提交任务)。
图 3. 输入方式——输入 SMILES
- 绘制分子
复选框选中“绘制分子”，在右边的分子编辑器中画出分子结构，画好以后点击右下角的“确认”后即可。该模式下只支持画一个分子。
图 4. 输入方式——绘制分子
- 上传文件
复选框选中“上传文件”，通过点击下方按钮选择本地文件即可。选择完文件以后，该文件名称将显示在按钮上，右边将显示文件内容。 关于上传的文件：
当前支持的文件格式: .sdf/.csv；如上传 sdf 文件，则可直接提交任务，如上传 csv 文件，则需指定 smiles 列后方能提交任务。
文件大小不超过 10MB。
- 数据中心
复选框选中“数据中心”，通过点击下方按钮页面出现弹窗，点击文件名称来选择数据中心的数据，点击完之后弹窗消失，即可提交任务。
图 5. 输入方式——上传文件/数据中心
(3) 运行进度和结果查看
提交任务后，页面会自动跳入当前页面的“最近结果”子页面中，你可以在该页面查看当前模块的任务运行状态(进度条)，也可在右上角的“运行中“下拉框中查看所有模块正在运行的任务。当数据量较大时，系统会分批计算，因此只要有一批数据算完后(整个任务还在运行中)，即可点击“结果详情”按钮进入结果页面，查看当前已完成计算的预测结果列表(未完成计算的分子暂不显示)，并且可以在当前页面通过刷新来获取最新算完的数据。
图 6. 查看结果
3. 结果分析
结果页面由顶部的 Summary、左侧的筛选区和中部的结果详情区组成。默认状态下结果详情区展示的是结果列表(还可以切换卡片和图表子页面)，此时你可以查看预测的所有性质，并对这些性质进行排序、筛选；同时为了方便用户直观的分析数据，我们给预测结果分配了一个颜色。
图 7. 结果页面功能分布
(1) 颜色定义
由于不同的性质有不同的建议取值区间，因此我们通过颜色对预测结果做了直观的评估。颜色设置的规则如下：
- 针对预测结果为 0-1 之间的性质：
P≤0.5，数值的底色为绿色，代表预测的化合物不属于该类别的化合物；
05<P<0.7，数值的底色为黄色，代表预测化合物有可能属于该类化合物；
P≥0.7，数值的底色为红色，代表预测的化合物很有可能属于该类化合物。
- 针对有最优区间的性质，如：
Fsp3 的最优取值为 Fsp3≥0.42，定义两个颜色，符合该阈值的为绿色，不符合的为红色；
Log S 的最优区间为-4~0.5，定义两个颜色，在区间内的为绿色，超出区间的为红色；
QED 的取值有三种定义:Attractive: > 0.67; unattractive: 0.49-0.67; too complex: < 0.34，按照该定义分配红绿黄的颜色即可。
通过以上颜色区分，你可以更直观的了解了解分子的整体评价结果。绿色背景越多，说明分子的 ADMET 性质越好，反之亦然。
(2) 筛选
平台提供了常规筛选和高级筛选以满足用户的使用需求。
- 常规筛选
常规筛选可以显示/隐藏性质。默认的结果列表展示计算的所有性质，此时左边控制栏中为全选的状态。当你不想显示该性质时，取消该性质的选中即可，左边的结果列表将根据控制栏中的选择进行实时显示。在顶部还提供了两个快捷键“全选”和“不选”，方便用户快速选择。
- 高级筛选
在常规筛选的基础上，高级筛选提供了范围筛选，可进一步筛选出某性质指定范围内的分子，以排除不符合预期结果的分子。
(3) 属性解释
把鼠标移入每个性质的名称上，可查看该属性对应的解释。
(4) 排序
点击结果列表中的性质名字可重新排序，如 F(20%)，点击一次为升序，再点一次为降序，再点一次即恢复原始排序。
(5) 单个分子详情页
当你想查看某一个分子的所有性质时，可以在结果列表通过点击该分子结构进入分子详情页。
图 8. 分子详情页面-MERT 模型
图 9. 分子详情页面-MGA 模型(计算了子结构可解释性)
(6) 保存
点击“保存”，系统将弹出下拉框让你选择保存的文件格式(目前仅支持.csv/.sdf)。确定好下载的文件样式后，系统将根据你的显示隐藏列的条件和高级筛选的条件，保存相应的数据为 sdf 或 csv 文件至数据中心。
(7)下载
点击“下载”，系统将弹出下拉框让你选择下载的文件格式(目前仅支持.csv/.sdf)。确定好下载的文件样式后，系统将根据你的显示隐藏列的条件和高级筛选的条件，保存相应的数据为 sdf 或 csv 文件至你的本地设备上。
(8) 创建新任务
创建新任务的前提是先保存数据为一个文件，在未执行保存操作之前，该按钮为禁用状态，当机遇结果保存了新的文件后，该按钮为可用状态。此时点击该按钮，系统将弹出下拉框让你选择需要计算的工，点击后页面将立即开一个新的标签页，并将你保存的数据集一并带过去，在调整参数后即可提交新的任务。
(9) 隐藏无效分子
针对 SMILES 错误或者后台无法解析的分子，算法无法进行正确的计算，在这种情况下，任务不受影响，但分子被定义为无效分子。用户可以通过“隐藏无效分子”的按钮，快速过滤掉该部分的分子。
(10)卡片页面
在卡片页面，我们提供了一个更加简洁的方式查看结果，你只能看到该分子的结构及 3 个基础的性质：MW、SA 和 QED。
图 10. 结果的网格页面
4. 相关算法介绍
系统提供了两个不同的模型来计算成药性性质，分别为基于预训练的 MERT 模型和基于 GNN 子结构可解释性的 MGA 模型。Inno-ADMET(MERT)和 Inno-ADMET(MGA)建模框架如图 1 和 2 所示。
图 11. Inno-ADMET(MERT)建模框架
图 12. Inno-ADMET(MGA)建模框架
除了我们的 ADMET 模块，同类型计算 ADMET 性质的平台还有 Swiss-ADME、admetSAR 2.0、FAF-Drugs4、pkCSM 和 vNN-ADMET，我们详细比较了这些平台之间的差异，其详细信息汇总在表 1 中。经详细比较得知，这些平台工具各有侧重点，比如 Swiss-ADME 可以提供 logP 和 logS 的多种计算方法以及各种药物相似性规则；admetSAR 2.0 包括最多样化的代谢特性；FAF-Drugs4 首次尝试在 ADMET 评估中加入毒物规则；而 vNN-ADME 中可用的预测性质相对有限。相比之下，ADMET 模块可用于预测分子质量的每个重要方面，涵盖药物化学家感兴趣的主要终点。尤其是平台提供的一些毒性子结构规则、毒性途径和一些药物化学性质预测是独一无二的工具。MERT 模型和 MGA 模型预测结果如表 2 所示。从模型评估指标上来看，Inno-ADMET (MERT) 比其他平台准确率更高；从结果可解释性的角度来看，Inno-ADMET (MGA) 更具优势。 另外从速度上来说，Inno-ADMET (MERT)的速度要优于 Inno-ADMET (MGA)，Inno-ADMET (MERT)的速度达到了 2.35ms/分子。
表 1. ADMET 模块与其他基于 web 的工具的主要特性比较。“+”表示支持该特性，每多增加一个“+”表示支持度更高。
表 2. 各个平台的平均评估结果
5. 相关文献
[1] Chemistry-intuitive explanation of graph neural networks for molecular property prediction with substructure masking. Wu Z, Wang J, Du H, et al. Nat Commun. 2023;14(1):2585. doi:10.1038/s41467-023-38192-3
[2] ADMETlab 2.0: an integrated online platform for accurate and comprehensive predictions of ADMET properties. Xiong G, Wu Z, Yi J, et al. Nucleic Acids Res. 2021;49(W1):W5-W14. doi:10.1093/nar/gkab255
[3] ADMETlab: a platform for systematic ADMET evaluation based on a comprehensively collected ADMET database. Dong J, Wang NN, Yao ZJ, et al. J Cheminform. 2018;10(1):29. Published 2018 Jun 26. doi:10.1186/s13321-018-0283-x